彭真很器重李琪。當年請毛澤東在北京看滬劇《蘆蕩火種》時，彭真特意安排李琪坐在毛澤東身旁，對他說：「今天陪主席，你演主角。」
然而，歷史的風雲變幻難以預料。「文革」中，李琪在與江青抗爭時，屢屢被碰得頭破血充，直到滿含悲憤，告別人間。
拒絕江青
1963年，江青提出要在北京搞京劇改革，彭真決定由李琪負責同江青聯繫。其實，搞京劇改革，不是江青的真正目的。對這個安排，江青並不滿意，她認為李琪官小，彭真小看她了。
後來，江青在文藝上專橫跋扈的作風遇到了彭真的抵制，站在第一線與江青抗爭的就是李琪。
江青以其特殊的身份凌駕於所有人之上，到處稱王稱霸，耀武揚威。她不許演京劇傳統戲，對戲的修改頤指氣使，說一不二，把京劇搞得不倫不類；她不讓演話劇，把話劇說成是「死了的」劇種；下令撤銷北方昆曲劇院等劇團；不許馬連良、張君秋、裘盛戎等著名演員再登臺演出，等等。
彭真、李琪不同意江青的做法，堅持現代戲、傳統戲都要演，還讓有關部門開了100出京劇歷史劇劇目清單，準備讓北京市的劇團上演這批優秀的傳統劇目，還要北京電臺廣播。
這些自然引起江青的不滿，她公開說：「你們眼裡沒有我！」「李琪只聽彭真的，不聽我的！」「北京市委是『大北京主義』，不聽黨的話！」
她一面斥責李琪，一面又多次暗地對李琪說「北京市委是錯的」，企圖拉李琪跟她走。
李琪對江青的行為感到不滿和厭惡。一次，江青來電話，約李琪一起去看戲，他回答說：「市委要開會。」避而不見。另一次，江青又來電話，李琪對秘書說：「說我下去搞『四清』了。」拒不接觸。平時，在周圍人面前，他並不掩飾自己對江青的憎惡。
1965年春節前，江青把李琪叫到上海，但卻不與李琪見面。李琪很是著急，於是寫了張「我們已到，何時接見，請通知！」的紙條給江青，但江青就是不見李琪，她每天只讓張春橋和李琪談。李琪讓張春橋轉告江青，家裡有事，是不是抓緊接見。
終於，江青披著一個綠斗篷來了，對李琪說，你以後不要管京劇改革了。
「包庇」吳晗
1965年年底，在江青的精心策劃下，姚文元終於拋出保密了七八個月、九易其稿、臭名昭著的《評新編歷史劇〈海瑞罷官〉》。時任北京市副市長的吳晗，同彭德懷並沒有過多交往，但姚文元卻說《海瑞罷官》的要害是「罷官」，給吳晗戴上了「反黨反社會主義」的大帽子。
姚文元把海瑞的剛直不阿的精神，說成是「從地主階級利益出發」，為了「恢復地主階級」的罪惡統治；捕風捉影地把《海瑞罷官》中所寫的「退田」，說成是要 「人民公社退田」；還硬把「平冤獄」同1962年的所謂「單干風」、「翻案風」聯繫起來；胡說「退田」、「平冤獄」就是當時「資產階級反對無產階級專政和社會主義革命的鬥爭焦點」。
吳晗讀後十分不服氣，說寫《海瑞罷官》是胡喬木和他談的。胡喬木說毛主席稱他是研究明史的專家，海瑞罵皇帝的精神值得提倡，他才接受寫的，劇本中的政治術語都是胡喬木加的。吳晗還說，毛主席曾請過主演海瑞的馬連良在家裡吃飯，並說：「海瑞是好人。《海瑞罷官》的戲好，文字寫得也不錯。吳晗頭一回寫京戲，就寫成功了！」現在卻叫我吳晗檢查，我實在想不通！
李琪認為，吳晗即使有錯誤，也是歷史觀點的錯誤，也是學術討論範圍的問題。
李琪署名李東石，在《北京日報》顯著位置發表了《評吳晗同志的歷史觀》的文章。他想通過這篇文章，把問題引到學術討論方面，公開反對「對吳晗的誣陷」。
1966年5月16日和17日，《紅旗》雜誌、《人民日報》先後發表了中央文革小組成員戚本禹的文章，公開點名批判李琪－－－給他的文章扣上種種罪名，還說他寫的《評吳晗同志的歷史觀》是包庇吳晗，是給吳晗拋出的第二個救生圈。
一封信招來殺身之禍
「文革」中，李琪的人格一再遭到強行摧殘和無情嘲弄。
1966年2月，江青又一次叫李琪去上海見她，仍然是她自己不出面，讓張春橋做說客。李琪聽後，深知其意，冷冷地對張春橋說：「不知道還有別的事沒有，如果沒有，我就回北京了。」
對於江青，李琪是一忍再忍，他原想惹不起就設法躲開，但躲也躲不開，他的內心極其痛苦。
經過反覆考慮，他決定給彭真寫一封信。在信中，他如實反映了自己對江青的看法。始料不及的是，這封信，給他招來了殺身之禍。
他在信中說，在和江青兩年多的接觸中，江青給他的感受是：盛氣凌人，獨斷專行，無事生非，仗勢欺人。
他還說，江青把別人當奴隸，像奴隸主對待奴隸一樣對待他，使自己無法工作，無法忍受。他的感受太深了，自己有責任反映這一切。
信送出後，他的心情久久不能平靜下來。回家後，他便悄悄地將此信的內容告訴了夫人李莉。
據李莉回憶，她曾問李琪：「你是不是說得太重了？」
李琪正色道：「不，我說得還不夠，江青人品太差！」
夫人聽了他這番話，心裏很害怕，小聲說道：「你的膽子也太大了，竟敢在太歲頭上動土。萬一失落，江青能饒你嗎？」
李琪表示，他應該寫這封信。他說，已經到反映情況的時候了，他覺得這是一個黨員的責任。
後來，有人揭發李琪反對江青，將此信作為李琪反對江青的最重要的證據，李琪為此被整得死去活來，還不到52歲就自盡離開了人間。
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