宋美齡兼具中國古典氣質和西方優雅風度，而又帶有犀利、精明的作風，使西方人如醉如痴、又愛又恨。羅斯福、威爾基、史迪威、陳納德、魏德邁、馬歇爾、麥克阿瑟、魯斯、霍普金斯、雷德福，以及二次大戰前後其他美國軍政首長和媒體大亨，都對蔣夫人有著錯綜複雜、莫可名狀的情結。蔣介石的抗日、「剿共」和保衛臺灣，處處需要美國的助力，而宋美齡就是他獲取美國物資援助與道義支持的最大本錢。
美國人一向不太欣賞蔣介石。二次大戰時，美國人一直懷疑他會和日本私通談和，亦質疑他為保留實力以對抗中共而未全力抗日；國共內戰時，美國人又不滿國民黨政府的腐化無能，在羅斯福與高級幕僚的談話裡以及杜魯門、馬歇爾和艾奇遜的對話中，他們輕蔑蔣介石和和國民黨的神態，處處躍然紙上。儘管如此，宋美齡照樣使美國佬傾倒不已，照樣使他們支持「國民黨中國」，軍經援助源源而至，直到1949年蔣失敗時，美援始暫告中斷。但1950年6月朝鮮戰爭爆發，東亞情況危殆，美援又恢復注入蔣介石政權，美國開始「協防臺灣」，第七艦隊巡弋台海，因而改變了臺灣的命運。
宋美齡在外交舞台上的最大表現，是1943年「征服」美國的訪問和同年11月的中美英三巨頭開羅會議，然就衝擊性和影響力而論，美國之行遠超過埃及之旅。
在1940年美國大選中，代表共和黨角逐總統席位的威爾基，獲2200多萬張選票，僅輸羅斯福500多萬票，雖敗猶榮。第三度當選總統的羅斯福是個大度的人，他知道威爾基頗有才幹，也有國際視野，厭惡殖民主義，故請他擔任總統特使出訪英國、中東、蘇聯和中國，以促進戰時外交。1942年9月底至10月中旬，威爾基訪問中國，為「陪都」重慶帶來了興奮與鼓舞，「有朋自遠方來」，蔣介石夫婦熱烈招待這位熱情奔放而又快人快語的美國總統特使。威爾基在一個晚宴上，建議蔣夫人訪問美國，向美國朝野宣揚中國軍民抗日的決心。他說，讓美國人民瞭解亞洲問題和亞洲人民的觀點，是極其重要的，未來世界的和平乃繫於戰後東方問題是否能夠獲得公正解決。印第安納大學法學院出身、素有「華爾街赤腳大仙」之稱的威爾基對蔣夫人說，以她的才氣、智慧、說服能力和魅力，必能使美國人民更加瞭解中國，他說這項任務只有宋美齡可以完成，她將是一個「完美的大使」，美國人民「就需要這樣的訪客」.
當時陪同威爾基訪華的愛奧華《狄摩因紀事報》記者、《展望》雜誌創辦人邁克．考爾斯在其未公開發行的回憶錄《邁克回望》中透露，在一次蔣介石為他們舉行的盛大招待會中，威爾基偷偷溜走和宋美齡到重慶市中心婦幼醫院的頂樓公寓「幽會」。威爾基與蔣夫人自招待會消失後一段時間，蔣介石曾憤怒地到處尋覓威爾基而不獲。威爾基半夜時分返回宿處告訴考爾斯說，他將攜蔣夫人同機返美，考爾斯力勸不可。翌日上午，考爾斯奉威爾基之命告訴蔣夫人，威爾基不能帶她去美國。蔣夫人憤怒之下，用長指甲狂抓考爾斯的面頰，爪痕在他臉上留了一個星期。四個多月後，蔣夫人利用訪美機會特邀考爾斯在紐約華爾道夫大飯店共餐。席間，蔣夫人勸考爾斯放棄新聞工作，全力協助威爾基參與1944年的總統選舉，並願負擔考爾斯的全部助選費用。蔣夫人對考爾斯說：「邁克，你可知道，萬一溫德爾 (威爾基之名)當選，他和我就將統治整個世界。我統治東方，溫德爾統治西方。」威爾基參加威斯康辛州共和黨初選失利後即退出選戰，羅斯福曾秘密邀其投靠民主黨黨並答應提名他為副總統候選人，考爾斯力勸威爾基不可造次。1944年11月，威爾基因心臟病突發去世，終年52歲。
事實上，最早披露蔣夫人與威爾基有染的是美國著名專欄作家皮爾遜。他在1957年6月13日的日記中對蔣威情史的記載與考爾斯所述略有不同。皮爾遜說，蔣介石曾派60名軍警搜尋蔣夫人和威爾基；威爾基離渝當天，再度與蔣夫人辟室密會1小時20分鐘，並在飛機場擁吻。
曾任「國府新聞局」紐約辦事處主任的陸以正說，蔣夫人當年獲悉皮爾遜日記(1974年始出版)披露她和威爾基的「婚外情」後，極度憤怒，準備在美國各大報刊登駁斥啟事(其時皮爾遜已逝)，經陸勸阻後，改向紐約法院控告出版公司，纏訟經年，雙方達成庭外協議。不過，陸以正回憶說，他同當年陪同威爾基訪華的考爾斯查證蔣威有無風流情事，考爾斯說：「這是不可能的事，絕對沒有！」考爾斯並應陸之請口授一信交陸帶走，作為打官司證據。令人不解的是，口稱「絕無此事」的考爾斯，卻在1985年出版的回憶錄中，大談特談蔣夫人與威爾基的露水情緣。
宋美齡對威爾基的建議大為心動，她向孔祥熙和宋藹齡提起這件事，孔、宋夫婦頗感意外，他們當面問威爾基，威爾基的回答是肯定的。事實上，美國雜誌業鉅子魯斯1941年5月訪問重慶時，曾經建議蔣夫人赴美訪問，一則調養身體，二則替中國宣傳，使美國人民認識中國，魯斯說其效力可抵三十師兵力。但蔣委員長不允蔣夫人出國，蔣夫人自己亦不願離開戰時中國。蔣介石對魯斯夫婦說，蔣夫人在旁相助，其威力可抵六十師兵力。重慶政府當時並沒有想到派步
