毛澤東最怕自己死在周恩來的前面，故一方面促成鄧小平的復出，同時也加緊對周的打擊與迫害。（網絡圖片）
鄧復出不久即與以毛為後臺的江青等「文革」新貴們多次發生衝突。此時的鄧自認為周已不能視事，毛年事已高，又重病纏身，許多事已力不從心。以江青為首的「文革」新貴們不論是資歷還是能力都不能與自己相比，所以鄧誤認為毛已離不開他。鄧到此時還沒有看清毛發動「文化大革命」的真實目的是要從黨天下轉為毛氏天下，鄧還以為毛讓他復出，是要把中共的江山（實際上是毛的江山）傳給他。
鄧復出主持工作之後，把工作重點放在恢復和整頓國民經濟方面。他提出要在1980年建成比較完整的國民經濟體系，在二十世紀末實現「四個現代化」。鄧在他主持召開的一系列重要會議上很少提及「防止資本主義復辟」、「批林批孔」（實為批周）、「反修防修」等「文革」內容。這令江青為首的「文革」新貴們大為不滿，他們立即在國內掀起一場矛頭指向周、鄧的「反經驗主義」運動。江青公開宣稱：「黨內現在最大的危險不是教條主義而是經驗主義」。
江青等文革派對鄧的攻擊和對鄧整頓恢復國民經濟工作的干擾，引起了鄧的不滿，鄧將此情況親自反映到毛那裡。毛此時仍未放棄利用鄧輔佐毛氏王朝的幻想。毛利用1975年5月召開的一次中共中央政治局會議的機會繼續對鄧進行拉攏。毛一面表示支持鄧的做法；一面假意批評江青的批「經驗主義」，要江團結鄧，不要搞「四人幫」；一面趁機打擊重病中的周；毛還舊事重提稱鄧是毛派的代表。會後毛還要江親自登門與鄧談心認錯，但並未取得鄧對江的支持。毛的這一手令鄧更加相信毛已離不開他，毛死後毛的江山非他莫屬。
毛自1972年2月因肺心病發作大病一場之後，健康狀況急劇惡化，毛自知來日無多。此時毛最耽心的是自林死後周已成為他實現由黨天下向毛氏天下轉變的最大障礙。儘管周在毛面前表現得像一條沒有骨頭的狗一樣對毛逆來順受、百依百順，但深知周的陰險、圓滑、狡詐、兩面三刀的毛，仍懷疑周在他面前的表現都只是假象，而且周始終沒有重大把柄被毛抓在手裡（除了在黨內早已有了定論的「伍豪事件」之外）。
毛最怕自己死在周的前面（在周被查出患癌症之前，這種可能性非常大），因為毛知道他在世時可以鎮住周，一旦他死後無論是在黨內、國內的影響力、聲望、人脈和能力，以江青為首的文革新貴們都無法與周相比，周可以輕而易舉地把毛氏天下據為己有，而將江青、毛遠新等文革新貴打倒。於是毛一方面促成鄧的復出以取代周；另一方面也加緊了對周的打擊與迫害。
毛繼續拖延、阻撓對周的癌症進行積極的治療，直至周的癌症已擴散才同意對周進行手術治療，但為時已晚，周的病情日益惡化。為了加速周的死亡，在周染病期間，不讓周休息，仍讓周主持繁雜的國內、國際事務以消耗其精力。同時毛為了對周施加精神上的壓力，以加速周的死亡，把周奉他的聯美抗蘇的旨意而與美國總統尼克松和總統安全事務助理基辛格進行的會談，說成是周推行對美帝國主義的「投降主義路線」。1973年7月4日召開的政治局會議上張春橋傳達了毛的上述指示，對周進行批判，周嚇得連忙向毛作出書面檢討。
同年11月，周與來訪的基辛格會談，毛指責周未請示他自作主張接受美國的核保護傘，為此毛召開會議對周進行批判，會上江青攻擊周「是右傾投降主義、給美國人下跪、喪權辱國、矇騙主席（指毛）」。這一次自知來日無多的周終於忍無可忍拍著桌子對江叫道：「我一生犯過許多錯誤，可是右傾投降主義的帽子扣不到我頭上（如果是在毛面前周絕對沒有這個膽量敢對毛拍桌子）。」
這引起一心要提高江青威望以便接自己班的毛的震怒，毛立即下令擴大批周會議的規模，召開政治局擴大會議批判鬥爭己重病纏身的周。會上文革新貴們指責周自作主張接受美國的核保護傘、在外交部搞獨立王國、害怕蘇聯、如果蘇聯打過來周要當蘇聯的兒皇帝、在1972年毛重病期間迫不及待地要取代主席。
毛為了拉攏鄧和挑撥周鄧的矛盾，還特意要鄧參加對周的批鬥會，鄧為表現自己緊跟毛，在會上攻擊周說：「你現在的位置離主席只有一步之遙，別人都是可望而不可及，而你卻是可望又可及，希望你十分警惕這一點。」又專門成立以江青為首的「幫助小組」對周進行批鬥「幫助」，並責令周親自寫檢討，不得由他人代筆。周被迫寫了一份對自己的錯誤上綱上線的深刻檢討才得以過關。這一次批鬥，毛達到了把周搞臭的目的，以致與會人員都不敢與周打招呼。
到1974年初，毛又發動一場「批林批孔」運動，藉機大肆宣揚呂后、武則天等所謂「法家皇后」，為江青繼承毛氏江山作輿論準備。此前的1973年中共十大召開前，在討論中央領導班子的名單時，毛引用漢高祖劉邦的話：「非劉氏而王，天下共擊之」，露骨地表達了建立毛家世襲天下的意圖。在1975年8月的批《水滸》運動中毛還當著政治局成員的面讚揚江青說：「江青鬥爭性強，階級立場堅定，這點我倆是一致的……她身邊如果有個好參謀，她是可以挑大旗的……我清楚，頑固派是反對我起用江青的。」
本來周為了討好毛，批准義大利共產黨員攝影家安東尼奧尼來華拍攝一部頌揚「文化大革命」的記錄片。不料此人暗地裡卻拍攝了一部反映中國大陸貧窮落後真實面貌的記錄片，揭了毛和中共的老底。在國際上對毛和中共造成巨大的負面影響。文革新貴們指責安東尼奧尼是間諜，批准他來華拍攝的周是漢奸。為了把批林批孔的矛頭轉向周，毛指示文革新貴王海容：「現在是到了批周公的時候了。」王帶著毛的指示組織人馬批周。毛又指示江青提出批「宰相大儒」，全國各地刋登一系列批宰相的文章，含沙射影攻擊周為現代大儒，這些都對周形成了巨大的精神壓力，加速了周健康狀況的惡化，這正是毛要達到的目的。
到1975年健康狀況不斷惡化的毛，生怕自己死在周的前面，對已病入膏肓的周仍不放過。在這年8月中旬，毛借批判《水滸》為名說：「宋江（暗指周）投降，搞修正主義，把晁蓋的聚義廳改為忠義堂，讓人招安了（指周對美國奉行投降主義）。」江青更明確地說：「（主席）評《水滸》的要害是（宋江）架空晁蓋，現在政治局有人要架空主席（指周、鄧）。」
面對這樣的攻擊、指責，周不僅仍然保持一貫的逆來順受、忍氣吞聲，而且還拿自己的眼睛為毛試驗一種新眼藥水，以此向毛表示忠心。儘管周如此下作的表現，仍未能引起毛對他的一絲一毫憐憫。毛於1974年和1975年翻出三十年代周支持王明、博古反對毛的老帳，和「伍豪事件」對周進行打擊，指責周一貫反對毛的路線和叛黨投降，使周對此耿耿於懷。以致1975年9月20日周進行最後一次手術，被推進手術室大門前，周用盡最後的一點力氣高叫：「我是忠於黨，忠於人民的，我不是投降派。」
1976年1月8日毛的忠實走狗和幫凶、罪惡累累的周終於走完了他卑鄙、猥瑣、圓滑、偽善、陰險、狡詐、無恥和凶殘的一生。毛終於如願以償，使周死在了他的前面。壞事做盡的周害怕他死後被人掘墓揚灰，死前要求不保留骨灰，得到毛和中共的批准。周死後毛拒絕參加周的追悼會，以此對周進行最後的羞辱。
